Blinatumomab w porównaniu z chemioterapią w przypadku zaawansowanej ostrej białaczki limfoblastycznej ad 9

Wśród pacjentów z nawrotowym lub opornym ALL, leczenie inotuzumabem ozogamycyną (przeciwciało monoklonalne CD22 skoniugowane z kalicheamycyną) skutkowało wyższymi wskaźnikami całkowitej remisji i wyższymi wskaźnikami ujemnej minimalnej choroby resztkowej niż wskaźniki obserwowane podczas chemioterapii.33-35 Całkowite przeżycie, Pierwotny punkt końcowy badania nie był istotnie dłuższy w przypadku inotuzumabu niż w przypadku chemioterapii w ustalonej granicy P = 0,0208. Leczenie chimerycznymi komórkami T receptora antygenu skierowanymi na CD19 było związane z całkowitym odsetkiem remisji wynoszącym od 70 do 90% i trwałymi remisjami w badaniach jednocentralnych z udziałem pacjentów, którzy mieli minimalną chorobę resztkową lub jawny nawrót.36-38 Kombinacje celowanych terapii nie zostały badane. Ta próba blinatumomabu w porównaniu z chemioterapią różni się na kilka sposobów od niedawno opisanej próby inotuzumabu w porównaniu z chemioterapią w nawrotowym lub opornym prekursorze komórek B ALL.35 Mediana całkowitego przeżycia wynosiła 7,7 miesiąca w grupie eksperymentalnej w obu badaniach, ale gdy podobne schematy chemioterapii zostały podjęte, mediana przeżycia wyniosła 4,0 miesięcy w obecnym badaniu i 6,7 miesięcy w badaniu inotuzumabu, co sugeruje, że populacja pacjentów w tym badaniu miała bardziej agresywną chorobę niż populacja w badaniu inotuzumabu. Rzeczywiście, jeden na czterech pacjentów w naszym badaniu otrzymał blinatumomab jako trzecią lub późniejszą terapię ratunkową, podczas gdy tacy pacjenci zostali wykluczeni z udziału w badaniu inotuzumabu. Żaden z pacjentów w badaniu blinatumomabu i 43% pacjentów leczonych inotuzumabem nie miał późnego pierwszego nawrotu (.12 miesięcy po początkowej remisji). Read more „Blinatumomab w porównaniu z chemioterapią w przypadku zaawansowanej ostrej białaczki limfoblastycznej ad 9”

Blinatumomab w porównaniu z chemioterapią w przypadku zaawansowanej ostrej białaczki limfoblastycznej ad 8

W grupie otrzymującej blinatumomab wymagane były przerwy w leczeniu, zgodnie z opisem w protokole, dla 32% pacjentów ogółem, w tym 7% dla infekcji, 6% dla zdarzeń neurologicznych, 5% dla zespołu uwalniania cytokin, 3% dla reakcji na wlew i 3% dla neutropenii. W grupie z chemioterapią przerwy w leczeniu nie były wymagane przez protokół, ale zgłaszano je u 6% pacjentów. W grupie otrzymującej blinatumomab zdarzenia będące przedmiotem zainteresowania w kategorii zespołu uwalniania cytokin zostały zgłoszone jako poważne działania niepożądane u 4% pacjentów, a jako zdarzenia stopnia 3. lub wyższego u 5% pacjentów. Dyskusja
W tym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem dorosłych z nawrotowym lub opornym na leczenie prebiutorem ALL komórek B, blinatumomab powodował znacznie dłuższe całkowite przeżycie niż standardowa chemioterapia; ryzyko zgonu było o 29% niższe, a mediana czasu przeżycia była o 3,7 miesiąca dłuższa w grupie leczonej blinatumomabem niż w grupie otrzymującej chemioterapię. Read more „Blinatumomab w porównaniu z chemioterapią w przypadku zaawansowanej ostrej białaczki limfoblastycznej ad 8”

Blinatumomab w porównaniu z chemioterapią w przypadku zaawansowanej ostrej białaczki limfoblastycznej ad 7

Dla kluczowego punktu końcowej skuteczności w przeżyciu bez zdarzeń, 6-miesięczne dane szacunkowe wynosiły 31% w blinatumomabie i 12% w grupie otrzymującej chemioterapię, a współczynnik ryzyka nawrotu po uzyskaniu całkowitej remisji z pełną, częściową lub niepełną odzysk hematologiczny lub zgon wynosił 0,55 (95% CI, 0,43 do 0,71, P <0,001) (Figura 1C). Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
W sumie 24% pacjentów w grupie blinatumomabu i 24% pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię przeszło allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, w tym odpowiednio 14% i 9% pacjentów, którzy osiągnęli remisję bez stosowania innego leczenia; 3% i 4% pacjentów, którzy osiągnęli remisję za pomocą interwencyjnego leczenia przeciwnowotworowego; 1% pacjentów w każdej grupie, u których wystąpił nawrót po osiągnięciu pełnej remisji z pełnym, częściowym lub niepełnym odzyskiem hematologicznym; oraz 6% i 10% pacjentów, którzy nie osiągnęli całkowitej remisji z pełnym, częściowym lub niepełnym odzyskiem hematologicznym. Wśród pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję z pełnym, częściowym lub niepełnym wyrównaniem hematologicznym i którzy przeszli allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, 10 z 38 pacjentów (26%) w grupie blinatumomabu i 3 z 12 pacjentów (25%) w grupie otrzymującej chemioterapię zmarł podczas mediany okresu obserwacji odpowiednio 206 i 279 dni.
Zdarzenia niepożądane
Tabela 3. Tabela 3. Read more „Blinatumomab w porównaniu z chemioterapią w przypadku zaawansowanej ostrej białaczki limfoblastycznej ad 7”

Blinatumomab w porównaniu z chemioterapią w przypadku zaawansowanej ostrej białaczki limfoblastycznej ad 6

Panel B pokazuje wyniki analizy współczynników remisji w wcześniej określonych podgrupach populacji, którzy mieli zamiar leczyć, które zdefiniowano zgodnie z charakterystyką wyjściową. Wskaźnik remisji definiowano jako odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą remisję hematologiczną z pełnym, częściowym lub niepełnym wyrównaniem hematologicznym do 12 tygodnia. W obu analizach dane dotyczące zarazy z szpiku pochodziły z laboratorium centralnego, jeśli jest dostępne; w przeciwnym razie wykorzystano dane z lokalnego laboratorium. Nie stwierdzono centralnych i lokalnych wyników dla blaszek szpiku kostnego u jednego pacjenta z grupy blinatumomabu. W tej wstępnej analizie z góry określono 251 zgonów. Read more „Blinatumomab w porównaniu z chemioterapią w przypadku zaawansowanej ostrej białaczki limfoblastycznej ad 6”

Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry ad 5

Dla ciągłych punktów końcowych traktowaliśmy dane, które zostały zebrane po użyciu leku ratunkowego jako brakujące, a następnie wykonaliśmy wielokrotne przypisywanie brakujących danych z wykorzystaniem algorytmu Monte Carlo z łańcuchem Markowa i modelu regresji do generowania wielu kompletnych zestawów danych za każdym razem punkt. Następnie wykorzystaliśmy analizę kowariancji (ANCOVA) do oceny zestawów danych, z modelem obejmującym przypisane leczenie, czynniki stratyfikacji (region i nasilenie choroby) oraz odpowiednie wartości bazowe. Następnie wyniki połączono w celu wygenerowania danych statystycznych. Wykonaliśmy trzy wcześniej określone analizy wrażliwości dla wyników binarnych za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela, z różnymi metodami radzenia sobie z brakującymi danymi. W pierwszej analizie wrażliwości pacjenci, którzy otrzymali leczenie ratunkowe lub wycofali się z badania, zostali uznani za nie mających odpowiedzi, a inne brakujące wartości zostały przypisane za pomocą metody przeniesienia ostatniej obserwacji. Read more „Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry ad 5”

Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry czesc 4

Ocena EASI ocenia nasilenie i stopień rumienia; stwardnienie, opuchlizna i obrzęk; excoriations; i lichenifikacja.21,22 Wyniki EASI wahają się od 0 do 72, przy czym wyższe wyniki wskazują na większą ostrość i nasilenie atopowego zapalenia skóry. (Opisy punktów końcowych podano w tabeli S1 w dodatkowym dodatku). Inne kluczowe drugorzędne punkty końcowe w hierarchii to proporcje pacjentów z poprawą co najmniej 4 punktów w 2, 4 i 16 tygodniu lub co najmniej 3 punktami w 16 tygodniu w tygodniowej średniej szczytowych wyników dla świądu na liczbach. skala oceniana w zakresie od 0 do 10, z wyższymi punktami wskazującymi na bardziej poważny świąd i średnią procentową zmianą w wartości szczytowej na liczbowej skali oceny dla świądu od wartości początkowej do 16.23.23 Wartości szczytowe na skali liczbowej świądu były oceniane codziennie przez pacjentów i uśredniane przez tydzień, aby uzyskać cotygodniowy pomiar; pacjenci korzystali z interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej, aby zarejestrować najwyższy wynik w badaniu przesiewowym i codziennie do 16 tygodnia.
Dodatkowymi drugorzędowymi punktami końcowymi w hierarchii były średnie zmiany procentowe od wartości wyjściowej do 16-tygodniowej w skali EASI, punktacji punktowej oceny atopowego zapalenia skóry (SCORAD), 25 i Globalnej Oceny Indywidualnych Znaków (GISS) oraz średnia procentowa zmiana od wartości wyjściowych do tygodniowych. Read more „Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry czesc 4”

Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry cd

Niezależny komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo przeprowadził niezauważone monitorowanie bezpieczeństwa pacjentów. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę przed udziałem w badaniu. Lokalna komisja egzaminacyjna lub komitet etyczny w każdym ośrodku próbnym nadzorował postępowanie i dokumentację. Wszyscy autorzy brali udział w interpretacji danych i dostarczyli danych wejściowych do opracowania manuskryptu, krytycznej informacji zwrotnej i ostatecznego zatwierdzenia do przesłania rękopisu do publikacji. Badacze zawarli umowy o poufności ze sponsorami, Sanofi i Regeneron Pharmaceuticals. Read more „Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry cd”

Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry ad

Tak więc istnieje niezaspokojona potrzeba skutecznych i bezpiecznych długoterminowych leków dla tych pacjentów.8,9 Dupilumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wiążącym się specyficznie ze wspólną podjednostką łańcucha alfa receptorów interleukiny-4 i interleukiny-13, hamując w ten sposób sygnalizację interleukiny-4 i interleukiny-13, które są cytokinami zapalnymi typu 2, które mogą być ważne czynniki wywołujące atopowe lub alergiczne choroby, takie jak atopowe zapalenie skóry i astma.10-14 Na poparcie tego założenia, wczesne badania kliniczne dupilumabu wykazały skuteczność u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, 10,11,14,15 osób z astmą, 16,17 oraz osoby z przewlekłym zapaleniem zatok z polipami nosa18 – z których wszystkie są stanami mającymi sygnatury immunologiczne typu 2.13 Poprawa kliniczna była związana z poprawą ścieżek zapalnych, w tym ścieżek typu 2, oraz normalizacją nieprawidłowości w zakresie bariery naskórkowej.10, 11 przedstawić wyniki dwóch badań fazy III monoterapii dupilumabem (SOLO i SOLO 2) u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, u których choroba była niewystarczająco kontrolowana prowadzone przez miejscowe leczenie lub dla których leczenie miejscowe było medycznie niewskazane.
Metody
Projekt badania i nadzór
Przeprowadziliśmy dwie niezależne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, równoległe próby grupowe o identycznym projekcie w celu oceny dupilumabu u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry w Ameryce Północnej, Europie i Azji. Koncepcja dwuetapowa została zaprojektowana w celu zapewnienia replikacji wyników. Zapisaliśmy pacjentów od 28 października 2014 r. Do 8 lipca 2015 r. Read more „Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry ad”

Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry

Dupilumab, ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi alfa interleukiny 4, hamuje sygnalizację cytokin interleukiny-4 i interleukiny-13, które mogą być ważnymi czynnikami chorób atopowych lub alergicznych, takich jak atopowe zapalenie skóry. Metody
W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy o identycznej konstrukcji (SOLO i SOLO 2), włączono dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, którego choroba była nieodpowiednio kontrolowana przez miejscowe leczenie. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 1: 1: 1, aby otrzymywać przez 16 tygodni podskórne dupilumab (300 mg) lub placebo tygodniowo lub taką samą dawkę dupilumabu co drugi tydzień naprzemiennie z placebo. Pierwszorzędowym wynikiem był odsetek pacjentów, którzy uzyskali wynik 0 lub (wyraźny lub prawie czysty) w globalnej ocenie badacza i zmniejszenie o 2 punkty lub więcej w tej skali od poziomu podstawowego w 16 tygodniu.
Wyniki
Do SOLO włączono 671 pacjentów, a w SOLO 2 – 708. Read more „Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry”

Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry ad 10

Wymagane są dalsze badania nad przyczynami zapalenia spojówek. W badaniach fazy i fazy 2a dupilumabu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, najczęstszymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi były zaostrzenie atopowego zapalenia skóry i infekcji skórnych, z których oba występowały częściej w grupie placebo, podczas gdy w fazie Badanie 2b nie wykazało wyraźnej nierównowagi w częstości występowania poważnych zdarzeń niepożądanych w różnych grupach terapeutycznych.10,14 W SOLO i SOLO 2 zakażenia zgłaszano u 28-35% pacjentów otrzymujących dupilumab, a od 28 do 33% pacjentów otrzymujących placebo. Infekcje wirusowe opryszczki dowolnego typu zgłaszano u 4 do 7% pacjentów otrzymujących dupilumab iu 3 do 4% pacjentów otrzymujących placebo. Pacjenci otrzymujący placebo mieli większą częstość zakażeń skóry (8 do 11%) niż pacjenci otrzymujący dupilumab (około 6%), co było zgodne z poprawą integralności i funkcji bariery skórnej związanej z dupilumabem, 10, 11 natomiast infekcje inne niż skóry zaobserwowano u 25 do 31% pacjentów otrzymujących dupilumab iu 22% do 24% pacjentów otrzymujących placebo. Istnieją dowody na to, że redukcja zapalenia skóry typu 2 pomaga normalizować odpowiedzi przeciwdrobnoustrojowe skóry. Read more „Dwie fazy 3 próby Dupilumabu i placebo w atopowym zapaleniu skóry ad 10”