Hamowanie VEGF i nefropatyczna mikroangiopatia zakrzepowa

Mikrokosmatia kłębuszkowa jest szczególnie podatna na uszkodzenia w mikroangiopatii zakrzepowej, ale mechanizmy, które ją powodują, są niejasne. Zgłaszamy przypadki sześciu pacjentów leczonych bevacizumabem, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko naczyniowemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu (VEGF), u którego rozwinęła się choroba kłębkowa charakterystyczna dla mikroangiopatii zakrzepowej. Aby wykazać, że miejscowa redukcja VEGF w nerkach jest wystarczająca do wywołania patogenezy mikroangiopatii zakrzepowej, zastosowaliśmy warunkowe ukierunkowanie genów w celu usunięcia VEGF z podocytów nerkowych u dorosłych myszy; doprowadziło to do głębokiego zakrzepowego uszkodzenia kłębuszkowego. Obserwacje te świadczą o tym, że uszkodzenie kłębuszków nerkowych u pacjentów leczonych bewacizumabem prawdopodobnie wynika z bezpośredniego celowania w VEGF za pomocą terapii antyangiogennej.
Wprowadzenie
Rycina 1. Rycina 1. Mikroangiopatia u pacjentów leczonych bewacizumabem. Panel A pokazuje ultrastrukturę zdrowej kłębuszkowej bariery filtracyjnej, która składa się z trzech warstw: najbardziej zewnętrznej warstwy podocytowej, fenestrowanych kłębuszkowych komórek śródbłonka i pośredniej błony podstawnej kłębuszków. Filtrat moczu przechodzi z światła krwi do przestrzeni moczowej. Podocyty produkują naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF). Receptory kinazy tyrozynowej dla VEGF (VEGFR-1 i VEGFR-2) są wyrażane przez kłębuszkowe komórki śródbłonka. Przepona szczelinowa jest oznaczona strzałką, a fenestracje są oznaczone strzałkami. (Photomicrograph dzięki uprzejmości dr Wilhelma Kriza, Mannheim, Niemcy.) Panel B pokazuje srebrne zabarwienie dwóch reprezentatywnych kłębuszków w próbkach biopsyjnych od pacjentów. W próbce od Pacjenta 4 (po lewej), w niektórych pętlach kapilarnych widoczne są: mezangioliza (pojedyncza strzałka), widoczne obrzęk śródbłonka (strzałka), fragmenty krwinek czerwonych (podwójne strzały) i skrzepliny. W próbce od Pacjenta (po prawej) widać podwójne kontury kapilarnych błon podstawnych (strzałki). Panel C pokazuje transmisyjne mikrografie elektronowe kłębuszków od Pacjenta 4 (po lewej), odsłaniając włóknisty materiał, który jest charakterystyczny dla fibryny (strzałki), oraz od Pacjenta (po prawej), ujawniając duplikację kapilarnych błon podstawnych (strzałka) i wyraźne poszerzenie przestrzenie podśródbłonkowe przez materiał o świetle elektronowym (groty strzałek).
Odkrycie, że naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF) jest kluczowym czynnikiem w rozwoju naczyń krwionośnych doprowadziło do opracowania inhibitorów VEGF, takich jak bewacizumab, w leczeniu chorób charakteryzujących się patologiczną angiogenezą. Dodanie bewacizumabu do reżimów chemioterapeutycznych poprawiło przeżywalność wśród pacjentów z rakiem okrężnicy, płuc i piersi; jest również stosowany jako pojedynczy czynnik w przypadku raka nerkowokomórkowego. Wraz z coraz częstszym stosowaniem bewacizumabu widoczne są działania niepożądane. Dwa z najczęstszych to białkomocz (u 21 do 64% pacjentów) i nadciśnienie (w 3 do 36%). Białkomocz z przedziału nerczycowego, który oznacza strukturalne uszkodzenie bariery filtracyjnej kłębuszkowej (ryc. 1A), występuje w 1. 2% pacjentów leczonych bevacizumabem.1 Chociaż sugerowano potencjalne przyczyny tego rodzaju białkomoczu, to jednak trudno było odróżnić ogólne (poza celowe) efekty terapii, takie jak odpowiedź immunologiczna na przeciwciało monoklonalne, z bezpośredniego działania (na cel) z powodu hamowania endogennej sygnalizacji VEGF w tkankach nierakowych.
W niniejszym raporcie opisano sześciu pacjentów z białkomoczem i klasycznymi cechami patologicznymi zakrzepowej mikroangiopatii po terapii bewacizumabem
[więcej w: dentysta płock, dentofobia, Dentysta warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: dentofobia dentysta płock Dentysta warszawa