Dziedziczna ogólnoustrojowa amyloidoza z powodu wariantu Asp76As 2-Microglobulin AD 7

Choroba ma bardzo powoli postępujący przebieg kliniczny, który kończy się rozległym, szerokim odkładaniem się trzewnej amyloidu. Każdy z czterech pacjentów dotkniętych tą chorobą był heterozygotyczny pod względem mutacji kodującej wariant .2-mikroglobuliny D76N, a złogi amyloidu u pacjentów zawierały tylko wariant białka o pełnej długości. Objawy kliniczne różnią się od amyloidozy związanej z dializami, w której złogi amyloidu .2-mikroglobuliny typu dzikiego tworzą prawie wyłącznie wokół kości i stawów jako powikłanie utrzymującego się, ekstremalnego zwiększenia stężenia krążącego .2-mikroglobuliny u pacjentów w końcowym stadium niewydolność nerek.17 Tworzenie się patogennych złogów amyloidu .2-mikroglobuliny in vivo pomimo prawidłowych stężeń .2-mikroglobuliny prawdopodobnie odzwierciedla agresywną fibrynogeralność wariantu D76N w warunkach fizjologicznych. Późny początek choroby i powoli postępujący przebieg kliniczny są zgodne z niskim stężeniem .2-mikroglobuliny w osoczu. Brak kostno-stawowych złogów amyloidu jest zgodny z niskim powinowactwem .2-mikroglobuliny dla kolagenu.18 Adsorpcja .2-mikroglobuliny na kolagen jest odczuwalna tylko przy bardzo wysokich stężeniach .2-mikroglobuliny, które występują podczas hemodializy. Ponadto, skrócona forma, .N6-.2-mikroglobulina, która jest wszechobecna w złogach amyloidowych związanych z dializą, ale jest nieobecna w niniejszym pokroju, wiąże się z kolagenem z dużo większym powinowactwem niż pełnowymiarowa .2-mikroglobulina.18 Trądzik organowy może zatem być podyktowane obcięciem .2-mikroglobuliny, jak postawiono hipotezę dla innych białek amyloidowych.19 Stosunek krążącego wariantu do .2-mikroglobuliny typu dzikiego, który uprzednio opisano jako mniejszy niż 1: dla innych białek amyloidogennych, 20 jest obecnie przedmiotem badań, ale jest to technicznie trudne, biorąc pod uwagę niskie stężenia .2-mikroglobuliny i ograniczoną dostępność próbek osocza od dotkniętych pacjentów. Pomimo nieprawidłowej skłonności wariantu .2-mikroglobuliny D76N i istotnego udziału .2-mikroglobuliny w strukturze kompleksu HLA klasy I, żaden z heterozygot nie wykazywał klinicznych dowodów na niedobór odporności.
Nowe wiązania wodorowe, Asn76-Tyr78 i Tyr78-Thr73, wydają się stabilizować reszta regionu 73-78 sekwencji polipeptydowej, która łączy nici E i F białka (pętla E-F) (Figura 3A). Rzeczywiście, wysokie współczynniki B (miara fluktuacji każdego atomu wokół jego pozycji w krysztale) pętli E-F (165% średniej molekularnej) wskazują, że jest to najbardziej elastyczna część struktury dzikiego -typ .2-mikroglobuliny, podczas gdy równoważny region wariantu D76N jest bardziej sztywny, ze zredukowanymi czynnikami B (120% średniej).
Mechanizmy molekularne leżące u podłoża niestabilności i amyloidogenności są intrygujące, ponieważ są one widoczne pomimo większej sztywności natywnego zwijania białek wywnioskowanego ze struktury krystalicznej. Inne amyloidogenne białka globularne, Val30Met transtyretyna21 i lizozym Thr57, 22 również mają zasadniczo struktury krystaliczne typu dzikiego, ale nieprawidłową dynamikę składania, chociaż te nieprawidłowości nie są tak znaczące, jak te z wariantu .2-mikroglobuliny D76N. Nasze obserwacje są zgodne z koncepcją, że białka amyloidogenne są zdolne do tworzenia włókienek przy zachowaniu natywnego fałdu 23 i sugerują, że ograniczona modyfikacja konformacyjna może być wystarczająca do promowania fibrynogenezy.
Biorąc pod uwagę fibrillogenność D76N .2-mikroglobuliny w warunkach fizjologicznych, potencjalne inhibitory terapeutyczne mogą być testowane w klinicznie istotnym środowisku. Niedawno zidentyfikowano ligandy drobnocząsteczkowe jako inhibitory fibrynogenezy .2-mikroglobuliny typu dzikiego, 24,25, z których niektóre okazały się doskonałymi inhibitorami fibrynogenezy .2-mikroglobuliny D76N we wstępnych badaniach.
[podobne: naklejka na legitymację, stomatolog zielona góra, chirurgia dentystyczna ]

Powiązane tematy z artykułem: chirurgia dentystyczna naklejka na legitymację stomatolog zielona góra